.در این بخش به ترجمه مقاله ای با عنوان ضد ویروس‌های رایج و مولکول‌های گیاهی جدید برای مقابله با ویروس هرپس سیمپلکس می پردازیم:

عنوان انگلسی

Current Antivirals and Novel Botanical Molecules Interfering with Herpes Simplex Virus Infection

چکیده

ویروس‌های هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV-1) و نوع 2 (HSV-2) در جمعیت انسانی بسیار شایع هستند. و با عفونت‌های مادام العمر و عودهای پراکنده به دلیل عفونت سلول عصبی نهفته مشخص‌ می‌شوند. پس از فعال شدن مجدد، HSV‌ها ممکن است باعلامت یا بدون علامت ظاهر شوند. و از طریق مایعات مخاطی بدن به دیگران منتقل شوند. اگرچه HSV‌ها‌ می‌توانند بیماری‌های شدیدی در انسان مانند آنسفالیت و نابینایی تهدید کننده زندگی ایجاد کنند. اما شایع ترین علائم آن ضایعات پوستی و مخاطی در ناحیه دهان، صورت و ناحیه تناسلی است. آنالوگ‌های نوکلئوزیدی با فعالیت ضد ویروسی‌ می‌توانند از عفونت شدید HSV جلوگیری کنند. اما برای درمان ضایعات پوستی تولید شده توسط این ویروس‌ها چندان موثر نیستند، زیرا تنها به اندازه چند روز طول مدت ضایعات را کاهش‌ می‌دهند.

علاوه بر این، انواع HSV مقاوم به این ضد ویروس‌ها ممکن است. به خصوص در افراد با ایمنی ضعیف ایجاد شود. بنابراین، داروهای ضد ویروسی جدیدی که‌ می‌توانند شدت و مدت این تظاهرات پوستی را کاهش دهند. مطمئناً مورد استقبال قرار خواهند گرفت. در اینجا، درمان‌های ضد تبخال موجود در حال حاضر، مولکول‌های جدیدی که در آزمایش‌های بالینی ارزیابی می‌شوند. و ترکیبات گیاهی جدید گزارش‌شده در 20 سال گذشته با فعالیت‌های ضد ویروسی علیه HSV‌ها، بعنوان معرف درمان‌های آینده علیه این ویروس‌ها را مرور می‌کنیم.

مقدمه

ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV-1) و ویروس هرپس سیمپلکس نوع 2 (HSV-2) ویروس‌هایی هستند. که متعلق به خانواده Herpesviridae، زیرخانواده Alphaherpesvirinae و جنس Simplexvirus هستند. HSV-1 و HSV-2 به یک خانواده و زیرخانواده نسبت به ویروس واریسلا زوستر (VZV) تعلق دارند. اما VZV متعلق به جنس Varicellovirus است.(McGeoch, 2009; Kinchington et al.,‌ 2012; Ibáñez et al.,‌ 2018). HSV-1 و HSV-2 با عفونت‌های جهانی به ترتیب 70 و 10 درصد از جمعیت جهان، در انسان بسیار شایع هستند.(Smith and Robinson, 2002; Schillinger et al.,‌ 2004; Looker et al.,‌ 2008; Chayavichitsilp et al.,‌ 2009; Doi et al.,‌ 2009). (سازمان بهداشت جهانی، برآوردهای منطقه ای1).

HSV-1 و HSV-2‌ می‌توانند باعث بیماری شدید در بزرگسالان و نوزادان دارای ایمنی ضعیف بدن شوند. مانند آنسفالیت ، علیرغم درمان ضد ویروسی (Whitley et al.,‌ 2007; Xu et al.,‌ 2007; Dinh et al.,‌ 2008). هندل و همکاران، 2011). این ویروس‌ها همچنین‌ می‌توانند عفونت‌های چشمی ایجاد کنند. که منجر به اختلال بینایی‌ می‌شود: در حال حاضر، HSV-1 عامل اصلی کوری عفونی در کشورهای توسعه یافته است (Farooq and Shukla, 2012).

شایع ترین تظاهرات بالینی مرتبط با عفونت‌ها

با این حال، شایع ترین تظاهرات بالینی مرتبط با عفونت‌های HSV-1 و HSV-2 تبخال لب و تبخال تناسلی است.(Lafferty et al.,‌ 1987; Mertz et al.,‌ 1998; Kaye and Choudhary, 2006; Paz-Bailey et al.,‌ 2008; Farooq and Shukla, 2012). که با ظهور زخم‌های تاولی در نواحی دهان و صورت و تناسلی مشخص‌ می‌شوند که به تدریج به صورت پوسته خشک‌ می‌شوند. و ممکن است تا 14 روز در طول عفونت‌های اولیه و تقریباً 10 روز در طول عودها در صورت عدم درمان ادامه داشته باشند (Arduino and Porter, 2007).

توسعه ضایعه متوالی است و با علایم اولیه بیماری که اریتم را نشان‌ می‌دهد شروع‌ می‌شود. سپس جوش‌هایی ظاهر‌ می‌شوند که به وزیکول‌هایی تبدیل شده و شکسته‌ می‌شوند و تشکیل زخم‌ می‌دهند. در نهایت، این زخم‌ها خشک می‌شوند و پوسته‌هایی با تورم باقی‌مانده تشکیل می‌دهند. و در نهایت با بهبودی همراه است (Spruance et al.,‌ 1977; Corey et al.,‌ 1983; Fatahzadeh and Schwartz, 2007). ضایعات حاوی مقادیر بالایی از ویریون‌ها و گلبول­های سفید خون نفوذی هستند. و ممکن است دردناک همراه با احساس سوزش باشند. و در نهایت کیفیت زندگی افراد مبتلا را تحت تاثیر قرار دهند (Spruance et al.,‌ 1977; Dreno et al.,‌ 2012).

علائم این بیماری

با این وجود، همه افراد آلوده به HSV-1 و HSV-2 علائمی را نشان‌ نمی‌دهند. تخمین زده‌ می‌شود. که عودهای تبخالی ناشی از HSV در طیف وسیعی رخ‌ می‌دهد که بین 20-50٪ و 80-90٪ برای عفونت‌های HSV-1 و HSV-2، به ترتیب پس از عفونت اولیه متغیر است (Mertz et al.,‌ 1992; Benedetti et al.,‌ 1994; Cowan et al.,‌ 1994; Fleming et al.,‌ 1997). این بدان معنی است که 50-80٪ و 10-20٪ از افراد مبتلا به عفونت HSV-1 و HSV-2 به ترتیب علائم بالینی عفونت را نشان‌ نمی‌دهند. با این حال، توجه به این نکته مهم است که با این وجود این افراد ذرات ویروسی عفونی را از مخاطشان‌ می‌ریزند. که‌ می‌تواند افراد دیگر را آلوده کند (Johnston and Corey, 2015; Ramchandani et al.,‌ 2017).

از سوی دیگر، تا یک سوم از افرادی که علائم بالینی در طول عفونت اولیه داشته اند، فعال شدن مجدد مکرر را نشان‌ می‌دهند. که به طور متوسط ​​شش بار در سال رخ‌ می‌دهد (Benedetti et al.,‌ 1994). به طور کلی، در حال حاضر تخمین زده‌ می‌شود. که 10 تا 25 درصد از افراد آلوده به HSV علائم بیماری، به ویژه ضایعات پوستی به اشکال مختلف (تبخال لب، تبخال تناسلی، اگزما هرپتیکوم[1]، هرپس زوستریفورم[2] و غیره) را نشان‌ می‌دهند(Mertz et al.,‌ 1992; Cowan et al.,‌ 1994; Fleming et al.,‌ 1997).

با در نظر گرفتن اعداد ذکر شده در بالا، تقریباً 16 و 5 درصد از جمعیت جهان ضایعات تبخالی را به ترتیب با HSV-1 و HSV-2 نشان‌ می‌دهند. این درصد بسیار بالای افراد مبتلا به عفونت علامت دار HSV غیر قابل چشم پوشی است. و بدون شک تعداد قابل توجهی از افراد را در بر‌ می‌گیرد که مایلند به راه حل‌های موثرتری در برابر این ویروس‌ها دسترسی داشته باشند.

بررسی علائم این بیماری

فعال شدن مجدد HSV-1 و HSV-2 از افراد آلوده با عوامل متعددی مانند محرک‌های مربوط به سیستم ایمنی و فیزیکوشیمیایی. مانند اشعه ماوراء بنفش، و همچنین قاعدگی، استرس و رویدادهای تروماتیک و غیره مرتبط است (Perna et al.,‌ 1987; Rand et al.,‌ 1990). پس از فعال شدن مجدد ویروس، ویریون‌ها به صورت برگشت­دهنده از بدن سلولی نورون‌های آلوده در غده لنفاوی سه قلو (عفونت دهانی) یا غده لنفاوی ریشه پشتی (عفونت مرتبط با دستگاه تناسلی). به سمت سلول‌های مخاطی و فیبروبلاست‌های مجاور، در نزدیکی محل اصلی حرکت‌ می‌کنند یک ضایعه جدید ایجاد‌ می‌کند که فرآیند عفونت نورون اضافی را تکرار‌ می‌کند.(Stevens and Cook, 1971; Lafferty et al.,‌ 1987; Benedetti et al.,‌ 1994).

عفونت نورون

با توجه به این سناریو، به نظر‌ می‌رسد مهم است که عفونت نورون توسط HSV-1 و HSV-2 در طول عفونت اولیه مسدود شود یا نورون‌ها به گونه ای درمان شوند که این ویروس‌ها از این سلول‌ها دوباره فعال نشوند. با این حال، یک رویکرد پیشگیرانه برای HSV-1 و HSV-2 هنوز به شکل واکسن در دسترس نیست. (Kwant and Rosenthal, 2004; Belshe et al.,‌ 2012) و ریشه کنی موثر این ویروس‌ها از سلول‌های عصبی نیاز به تحقیقات بیشتری دارد. (van Diemen et al.,‌ 2016; van Diemen and Lebbink, 2017; Chen et al.,‌ 2018).

در حال حاضر، داروهای ضد ویروسی متعددی برای درمان ضایعات پوستی ناشی از HSV-1 و HSV-2 وجود دارد. با این حال، چنین داروهایی برای این نوع تظاهرات بالینی تا حدودی بی‌اثر هستند، زیرا در بیشتر موارد فقط زمان بهبودی ضایعات را در 1 تا 2 روز کوتاه می‌کنند. (Evans et al.,‌ 2000; Leflore et al.,‌ 2000). برای برخی افراد، اثربخشی این درمان‌ها ممکن است جزئی باشد [meta-analysis: Chen et al. (2016)].

سیستم ایمنی ضعیف

از سوی دیگر، تقریباً 3.5 تا 10 درصد از افراد با سیستم ایمنی ضعیف (به عنوان مثال، افراد پیوند شده، افراد HIV مثبت، افرادی که تحت درمان‌های دارویی برای سرکوب سیستم ایمنی هستند، و غیره) ممکن است. به انواع HSV-1 و HSV-2 مبتلا شوند که به رایج ترین داروهای ضد ویروسی مقاوم هستند. (Stranska et al.,‌ 2005; Ziyaeyan et al.,‌ 2007; Suazo et al.,‌ 2014; Lolis et al.,‌ 2016). اگرچه آنتی ویروس‌های خط دوم برای این ایزوله‌های مقاوم به دارو، مانند انواع مقاوم به آسیکلوویر[3]، وجود دارد.

متأسفانه اکثر این ترکیبات اثرات نامطلوب متعددی را ایجاد‌ می‌کنند. (در زیر بحث شده است) (جاوالی و همکاران، 1999). در افراد دارای ایمنی، انواع مقاوم به دارو مانند ایزوله‌های مقاوم به آسیکلوویر نیز ممکن است رخ دهد. اما در فرکانس کمتر (تقریباً 1٪ موارد) (Bacon et al.,‌ 2002; Stranska et al.,‌ 2005; Ziyaeyan et al.,‌ 2007). اگرچه این تعداد کم به نظر‌ می‌رسد. اما با توجه به تعداد قابل توجهی از افراد آلوده به HSV-1 و HSV-2، این رقم قابل توجه است.

چندین محصول طبیعی اثرات ضد ویروسی بر علیه HSV-1 و HSV-2 نشان داده اند. مانند عصاره ها، ترکیبات تکه تکه شده و مولکول‌های جدا شده از موجودات دریایی، میکروارگانیسم ها، قارچ ها، حیوانات، جلبک‌ها و گیاهان و غیره (Hassan et al.,‌ 2015). در میان این محصولات زیست فعال، نوکلئوزیدهای مشتق شده از دریا مانند spongothymidine و spongouridin وجود دارد. که منشأ اولین داروهای آنالوگ نوکلئوزیدی تایید شده برای کنترل عفونت HSV-1 و HSV-2 هستند (Hassan et al.,‌ 2015).

گیاهان مورد استفاده در طب گیاهی

علاوه بر این، بسیاری از گیاهان مورد استفاده در طب گیاهی در سراسر جهان گزارش شده است. که دارای اثرات ضد ویروسی علیه HSV-1 و HSV-2 هستند (Lipipun et al.,‌ 2003; Jadhav et al.,‌ 2012; Brand et al.,‌ 2016; Li et al.,‌ 2018). جالب توجه است که انواع مختلف ترکیبات طبیعی مانند آلکالوئیدها (Souza et al.,‌ 2007)، پلی ساکاریدها (Damonte et al.,‌ 2009) و پروتئین‌ها فعالیت ضد تبخال را نشان‌ می‌دهند. (Gu et al.,‌ 2007).

در اینجا، ما آنتی ویروس‌های فعلی مورد استفاده علیه HSV-1 و HSV-2، مولکول‌های ضد ویروسی جدید که در آزمایش‌های بالینی علیه این ویروس‌ها آزمایش شده‌اند. و همچنین ترکیبات جدیدی با منشأ گیاهی که در 20 سال گذشته برای درمان ویروس‌های هرپس سیمپلکس پدیدار شده‌اند، بررسی و بحث می‌کنیم.

داروهای فعلی مورد استفاده علیه HSV-1 و HSV-2

در حال حاضر داروهای ضد ویروسی متعددی برای درمان عفونت HSV وجود دارد. برخی از داروهای رایج ضد تبخال که در حال حاضر مورد استفاده قرار می‌گیرند. عبارتند از: آسیکلوویر[4] (ACV)، پنسیکلوویر[5] و فامسیکلوویر[6]، که با تداخل با DNA پلیمراز ویروسی و در نتیجه تکثیر ژنوم ویروس، عفونت HSV-1 و HSV-2 را مهار می‌کنند (Kukhanova et al.,‌ 2014). این داروها همچنین برای درمان سایر عفونت‌های هرپس ویروس مانند VZV و سیتومگالوویروس (Human herpesvirus 5, HHV-5, CMV) استفاده‌ می‌شود.

اگرچه چندین مورد از این داروها که در زیر با جزئیات بیشتر توضیح داده شده اند. به کاهش بیماری و به حداقل رساندن آسیب‌های شدید احتمالی و همچنین محدود کردن انتشار این ویروس‌ها به افراد دیگر کمک‌ می‌کنند، اما بیشتر این ترکیبات تنها به طور متوسط تظاهرات پوستی (ضایعات) ایجاد شده. توسط ویروس‌های هرپس سیمپلکس را کاهش‌ می‌دهند، به ویژه هنگامی که به شکل کرم‌هایی استفاده‌ می‌شود. که به صورت موضعی روی پوست استفاده‌ می‌شود (Lebrun-Vignes et al.,‌ 2007; Hammer et al.,‌ 2018).

درمان ضایعات پوستی

مصرف خوراکی ACV برای درمان ضایعات پوستی تولید شده توسط HSV-1 و HSV-2 تنها در کمتر از 2 روز (زمان تا از بین رفتن اثر زخم)، از 9/7 روز (گروه دارونما) به 8/5 روز، روند بهبودی را کاهش می‌دهد. اگر به محض تشخیص علائم اولیه بروز بیماری یا اریتم مصرف شود (Spruance et al.,‌ 1990). از آنجایی که این تفاوت‌ها محدود ​​هستند، اگرچه از نظر آماری معنی دار هستند. مزایای بالینی این داروهای ضد ویروسی برای درمان ضایعات تبخال تا حدودی مورد تردید قرار گرفته است (Kroon, 1990; Mindel, 1991). نکته مهم، هنگامی که دارو در مرحله جوش مصرف‌ می‌شود، اثر قابل توجهی برای ACV مشاهده‌ نمی‌شود (Spruance, 1993).

علاوه بر این، در این سناریو، زمان بهبودی ضایعات پوستی در گروه تحت درمان (ضد ویروس) بزرگتر از گروه دارونما (به ترتیب 8 روز در مقابل 7.2 روز) بود. متأسفانه، نزدیک به 50 درصد از بیماران‌ نمی‌توانند مراحل اولیه بروز بیماری و مراحل اریتم را قبل از تشکیل جوش درک کنند و بنابراین این افراد به موقع برای شروع درمان خوراکی موثر با ACV به گونه ای که به طور قابل توجهی زمان ابتلا به ضایعات تبخال را کاهش دهد، نخواهند بود. (Spruance et al.,‌ 1990; Spruance, 1993). بنابراین، درمان با ACV در این شرایط مزایای ضعیفی دارد (Spruance et al.,‌ 1990).

به عنوان جایگزینی برای مصرف خوراکی، ACV را‌ می‌توان به صورت موضعی به عنوان کرم استفاده کرد. اگرچه کاربرد موضعی ACV روی ضایعات تبخال در مرحله جوش اثرات مفیدی دارد، اما این مزایا نسبتا ضعیف هستند، زیرا آنها فقط زمان بهبودی را در حدود یک یا دو روز در طول تبخال لب کاهش می‌دهند (Bean, 1992; Evans et al.,‌ 2000) و سه روز در عفونت‌های تبخال تناسلی (Thin et al.,‌ 1983; Leflore et al.,‌ 2000).

والاسیکلوویر، پنسیکلوویر و فامسیکلوویر

علاوه بر ACV، جایگزین‌های دیگری برای درمان ضایعات پوستی ناشی از ویروس‌های هرپس سیمپلکس مانند والاسیکلوویر، پنسی‌کلوویر و فامسیکلوویر وجود دارد که داروهای خط اول برای درمان HSV-1 و HSV-2 نیز در نظر گرفته می‌شوند. بنابراین، اغلب مورد استفاده قرار می‌گیرند (Kimberlin and Whitley, 2007).

این داروها آنالوگ­های اسیدنوکلئیک هستند، مشابه ACV با مکانیسم اثر مشترک که با عملکرد DNA پلیمراز ویروسی تداخل‌ می‌کند (De Clercq, 2013). این ترکیبات عمدتاً از نظر فراهمی زیستی. نیمه عمر در بدن و دوز با یکدیگر متفاوت هستند. (Wagstaff and Bryson, 1994)، اما مشابه ACV، ضایعات تبخالی و درد همراه را در حدود 1-3 روز در مقایسه با گروه‌های درمان نشده هنگام کاربرد به صورت موضعی کاهش‌ می‌دهند (Emmert, 2000).

برای افزایش فراهمی زیستی آسیکلوویر، یک استر L-والین آسیکلوویر ساخته شد. والاسیکلوویر یک پیش داروی ACV با افزایش جذب در سطح روده (54٪) است (Soul-Lawton et al.,‌ 1995). بعدها، پنسیکلوویر با هدف فسفریله شدن سریعتر از ACV ساخته شد و در نتیجه نیمه عمر بالاتری نسبت به آسیکلوویر داشت (Hodge and Perkins, 1989). در حالی که آسیکلوویر نیمه عمر 7/0 ساعت برای HSV-1 و 1 ساعت برای HSV-2 دارد، پنسیکلوویر نیمه عمر 10 ساعت برای HSV-1 و 20 ساعت برای HSV-2 دارد (Luber and Flaherty, 1996).

فامسیکلوویر

فامسیکلوویر یک پیش دارویی است که به پنسیکلوویر تبدیل‌ می‌شود و فراهمی زیستی خوراکی را افزایش‌ می‌دهد. (Hodge et al.,‌ 1989). مزایای بالینی ارائه شده توسط این داروها همچنین بحث‌هایی را در مورد توصیه استفاده از آن­ها برای درمان ضایعات پوستی ناشی از عفونت‌های ویروس هرپس سیمپلکس ایجاد کرده است (Chi et al.,‌ 2015; Chen et al.,‌ 2016). والاسیکلوویر همچنین برای درمان عفونت‌های HSV-1 و HSV-2 و تظاهرات بالینی تولید شده توسط HSV-1 و HSV-2، مانند تبخال لب و تبخال تناسلی مکرر، و همچنین VZV و سیتومگالوویروس تایید شده است. (Ormrod et al.,‌ 2000). علاوه بر این، فامسیکلوویر برای درمان ویروس‌های تبخال، مانند HSV-1 و HSV-2 (تبخال تناسلی و تب‌خال لب)، و همچنین VZV تایید شده است (Simpson and Lyseng-Williamson, 2006). مقاومت به والاسیکلوویر، پنسیکلوویر و فامسیکلوویر ممکن است رخ دهد.

والاسیکلوویر و آسیکلوویر

علاوه بر این، مقاومت متقاطع بین ایزوله‌های HSV مقاوم به والاسیکلوویر و آسیکلوویر وجود دارد (Reusser, 1996)، زیرا والاسیکلوویر از آسیکلوویر مشتق شده است (Moomaw et al.,‌ 2003). از سوی دیگر، مقاومت متقاطع به پنسیکلوویر و پیش داروی فامسیکلوویر ممکن است در ایزوله‌های HSV-1 مقاوم به آسیکلوویر در بیماران دچار نقص ایمنی ایجاد شود. (Boyd et al.,‌ 1993). برخی از مطالعات مقاومت HSV-1 و HSV-2 به پنسیکلوویر را در کشت‌های سلولی و در بیماران نقص ایمنی مرتبط با کمبود TK گزارش کرده اند (Boyd et al.,‌ 1993; Sarisky et al.,‌ 2002, 2003; Bacon et al.,‌ 2003).

گانسیکلوویر، سیدوفوویر و فوسکارنت

در دهه گذشته، جایگزین‌هایی برای ACV برای درمان ویروس هرپس پدیدار شده و به عنوان داروهای درمانی در دسترس تجاری قرار گرفته است. گانسیکلوویر یک آنالوگ اسید نوکلئیک است. که برای فعال شدن آن در سلول به پروتئین‌های ویروسی (یعنی TK ویروسی) نیاز ندارد. (Markham and Faulds, 1994; Prichard et al.,‌ 2011; Vere Hodge and Field, 2013; Poole and James, 2018). این ترکیبات یا در پردازش مولکولی آنها به شکل فعال آنالوگ گوانوزین غیر حلقوی یا فراهمی زیستی که به طور قابل توجهی فرکانس تجویز را تعیین‌ می‌کند با یکدیگر متفاوت هستند (De Clercq, 2013).

گانسیکلوویر برای درمان CMV، به ویژه برای عفونت‌های سیستمیک و چشمی در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی نشان داده شده است.. (Buhles et al.,‌ 1988; Poole and James, 2018). با این حال، گزارش شده است که گانسیکلوویر دارای فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-1 و HSV-2 است و ممکن است برای درمان کراتیت هرپس[7] استفاده شود. (Smee et al.,‌ 1983; Matthews and Boehme, 1988; Chou and Hong, 2014). در حال حاضر، یک مطالعه بالینی در حال انجام است که بیماران را برای ارزیابی اثرات گانسیکلوویر خوراکی، همراه با debridement قرنیه به کمک لیزر فمتوسکند[8]

در درمان کراتیت اپیتلیال[9] ویروس هرپس سیمپلکس (ClinicalTrials.gov NCT03217474) استخدام‌ می‌کند. نکته قابل توجه، گزارش شده است. که گانسیکلوویر عوارض جانبی قابل توجهی در درصد بالایی از افراد مانند سمیت کلیوی[10]، نوتروپنی[11]، نارسایی مغز استخوان[12]، گیجی، تغییر وضعیت ذهنی، اضطراب، آتاکسیا[13]، لرزش، تشنج، تب. سطوح غیر طبیعی آنزیم‌های کبدی در سرم، اسهال و حالت تهوع در این بین ایجاد‌ می‌کند. (Kimberlin and Whitley, 2007).

داروهای جایگزین

داروهای جایگزین دیگری که در دهه‌های گذشته به عنوان داروهای خط دوم در دسترس تجاری ظاهر شده اند. سیدوفوویر (آنالوگ نوکلئوتید غیرحلقه ای) (Ashley et al.,‌ 1988; Blot et al.,‌ 2000; James and Prichard, 2014) و فسکارنت (یک آنالوگ پیروفسفات) هستند (Crumpacker, 1992; Wagstaff and Bryson, 1994).

هنگامی که این دو ترکیب با یکدیگر مقایسه‌ می‌شوند. مراحل مختلف چرخه تکثیر ویروس را تحت تأثیر قرار‌ می‌دهند. سیدوفوویر به عنوان یک آنالوگ نوکلئوتیدی و مهارکننده پلیمراز با میل ترکیبی بالا برای DNA پلیمراز ویروسی عمل‌ می‌کند، با سیدوفوویر-دی فسفات که میل ترکیبی 25 تا 50 برابری برای DNA پلیمراز ویروسی نسبت به DNA پلیمراز میزبان دارد و بنابراین باعث بلوک موثرتری در تکثیر DNA ویروسی نسبت به آسیکلوویر‌ می‌شود (Ho et al.,‌ 1991). نکته مهم این است که سیدوفوویر دارای یک گروه فسفونات است که نیازی به مرحله اولیه فسفوریلاسیون توسط پروتئین‌های HSV ندارد (Ho et al.,‌ 1991).

سیدوفوویر نشان داده است که در برابر ایزوله‌های HSV-1 یا HSV-2 مقاوم به آسیکلوویر در شرایط آزمایشگاهی موثر است (Chilukuri and Rosen, 2003). البته این دارو برای درمان ویروس هرپس سیمپلکس در انسان تایید نشده است. با این حال، یک مطالعه بالینی برای ارزیابی اثربخشی سیدوفوویر موضعی برای HSV-1 و HSV-2 مخاطی مقاوم در برابر ایدز انجام شد. با این حال، نتایج این مطالعه بالینی گزارش نشده است (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00002116). از سوی دیگر، فسکارنت با اتصال به محل اتصال پیروفسفات که برای فعالیت پلیمراز مورد نیاز است، DNA پلیمراز ویروسی ویروس‌های هرپس را مهار‌ می‌کند (Crumpacker, 1992; Poole and James, 2018).

بررسی داروها

بر خلاف آنالوگ‌های نوکلئوزیدی، مقاومت به فسکارنت تنها به دلیل جهش در ژن DNA پلیمراز ویروسی رخ‌ می‌دهد (Reusser, 1996). متأسفانه، این دو دارو همچنین عوارض جانبی متعددی مانند سمیت کلیوی، آزوتمی، پروتئینوری[14]، کریستالوری[15]، نفریت بینابینی[16]، نکروز حاد لوله ای، افزایش غلظت کراتینین تا 50 درصد، هیپو- و هایپرکلسمی[17]، هیپو و هایپر. -فسفاتمی[18]، و تشکیل زخم‌های دستگاه ادراری تناسلی در بیماران ایجاد‌ می‌کنند  (Deray et al.,‌ 1989; Sauerbrei, 2016).

به دلیل این اثرات، توصیه‌ می‌شود بیمارانی که فاسکارنت دریافت‌ می‌کنند. تحت نظر بالینی قرار گیرند تا ناهنجاری‌هایی در متابولیت‌ها و الکترولیت‌ها که ممکن است منجر به تغییرات ذکر شده در بالا شود، کنترل شوند.

بررسی داروها

مقاومت به فسکارنت در افراد دارای نقص ایمنی، به ویژه در بیمارانی که تحت پیوند مغز استخوان قرار گرفته اند، مشاهده شده است. از سوی دیگر، تنها مطالعات کمی وجود دارد که ایزوله‌های HSV مقاوم به سیدوفوویر را گزارش می‌کنند. در یک مورد، سه بیمار با پیوند مغز استخوان سیدوفوویر را به عنوان یک درمان دریافت کردند، اما با این وجود علائم بیماری مرتبط با HSV را نشان دادند. مقاومت به سیدوفوویر در یکی از سه مورد با ایزوله تایید شد که جهش‌هایی را نشان‌ می‌داد که C ترمینال DNA پلیمراز ویروسی را کوتاه‌ می‌کرد (Wyles et al.,‌ 2005).

قابل ذکر است که مقاومت به سیدوفوویر در کودکان نیز گزارش شده است. به ویژه در سه بیمار با پیوند سلول‌های بنیادی خونساز که به روشی پیشگیرانه آسیکلوویر و سیدوفوویر را با هم دریافت کردند، زیرا گانسیکلوویر اثرات نامطلوبی داشت.

متأسفانه، این کودکان در طول درمان با سیدوفوویر، استوماتیت مرتبط با HSV را نشان دادند. و نویسندگان پیشنهاد کردند که درمان با سیدوفوویر از فعال شدن مجدد HSV-1 در بیماران جلوگیری‌ نمی‌کند (دووراک و همکاران، 2009). با این وجود، سیدوفوویر در هنگام مواجهه با ایزوله‌های HSV که مقادیر کاهش یافته آنزیم‌هایی را بیان می‌کنند که مربوط به فسفوریلاسیون آنالوگ‌های نوکلئوزیدی یا مقاومت در برابر فوسکارنت هستند. گزینه خوبی در نظر گرفته می‌شود (Reusser, 1996). به عنوان مثال، Blot و همکاران. (2000)

یک مورد بالینی

یک مورد بالینی از کودکی را گزارش کرد که تحت تأثیر گونه‌ای از HSV-1 مقاوم به ACV و foscarnet (در شرایط آزمایشگاهی) قرار گرفته بود، در این مورد درمان با سیدوفوویر در برابر این HSV-1 مقاوم به دارو مؤثر بود. مطالعه دیگری که یک ایزوله HSV-1 مقاوم به هر دو، ACV و foscarnet را در یک دختر مبتلا به لوسمی لنفاوی گزارش‌ می‌کند، نشان داد که تنها درمان سیدوفوویر در کمک به جلوگیری از استوماتیت مکرر دهان موفق بوده است. (Bryant et al.,‌ 2001).

مقاومت به فسکارنت در افراد دارای نقص ایمنی به ویژه در بیمارانی با پیوند مغز استخوان مشاهده شده است. از سوی دیگر، تنها مطالعات کمی وجود دارد که ایزوله‌های HSV مقاوم به سیدوفوویر را گزارش می‌کنند. در یک مورد، سه بیمار با پیوند مغز استخوان سیدوفوویر را به عنوان یک درمان دریافت کردند، اما با این وجود علائم بیماری مرتبط با HSV را نشان دادند. مقاومت به سیدوفوویر در یکی از سه مورد با ایزوله­ای دارای جهش­هایی تایید شد که C ترمینال DNA پلیمراز ویروسی را کوتاه‌ می‌کرد (Wyles et al.,‌ 2005).

گزارشات مربوط

قابل ذکر است که مقاومت به سیدوفوویر در کودکان نیز گزارش شده است. به ویژه در سه بیمار با پیوند سلول‌های بنیادی خونساز که به روشی پیشگیرانه آسیکلوویر و سیدوفوویر را با هم دریافت کردند، زیرا گانسیکلوویر اثرات نامطلوبی داشت. متأسفانه، این کودکان در طول درمان با سیدوفوویر، التهاب فراگیر دهان مرتبط با HSV را نشان دادند و نویسندگان پیشنهاد کردند. که درمان با سیدوفوویر از فعال شدن مجدد HSV-1 در بیماران جلوگیری‌ نمی‌کند (Dvorak et al.,‌ 2009).

با این وجود، سیدوفوویر در هنگام مواجهه با ایزوله‌های HSV که مقادیر کاهش یافته آنزیم‌هایی را بیان می‌کنند که مربوط به فسفوریلاسیون آنالوگ‌های نوکلئوزیدی یا مقاومت در برابر فوسکارنت هستند، گزینه خوبی در نظر گرفته می‌شود. (Reusser, 1996). به عنوان مثال، Blot و همکاران (2000) یک مورد بالینی از کودکی را گزارش کرد که تحت تأثیر گونه‌ای از HSV-1 مقاوم به ACV و foscarnet (در شرایط آزمایشگاهی) قرار گرفته بود. در این مورد درمان با سیدوفوویر در برابر این HSV-1 مقاوم به دارو مؤثر بود. مطالعه دیگری که یک ایزوله HSV-1 مقاوم به هر دو، ACV و فوسکارنت را در یک دختر مبتلا به لوسمی لنفاوی گزارش‌ می‌کند، نشان داد که تنها درمان سیدوفوویر در کمک به جلوگیری از استوماتیت مکرر دهان موفق بوده است (Bryant et al.,‌ 2001).

درمان ضایعات پوستی ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس

با توجه به تا حدی کاهش مزایای بالینی داروهای ذکر شده در بالا در درمان ضایعات پوستی ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس، جایگزین‌های درمانی جدیدی در سال‌های اخیر پدیدار شده‌اند. یکی از این جایگزین‌ها ترکیبی از آسیکلوویر و هیدروکورتیزون برای استفاده موضعی است. (Xerese®، Medivir). این فرمول مدت ضایعات تبخال را 6/1 روز کاهش‌ می‌دهد. (در مقایسه با 0/1 روز توسط آسیکلوویر زمانی که به تنهایی به عنوان موضوع در آن مطالعه استفاده‌ می‌شود) و اندازه ناحیه ضایعه را تا 50٪ کاهش‌ می‌دهد (Strand et al.,‌ 2012).

در حالی که این رویکرد باعث بهبود آماری قابل توجهی در درمان ضایعات تبخالی‌ می‌شود. اما هنوز نیاز به شناسایی داروها یا ترکیبات دارویی جدید با اثربخشی بهتر را نشان‌ می‌دهد. یکی دیگر از داروهای نسبتاً جدید برای درمان ضایعات پوستی ناشی از HSV-1 دوکوسانول 10٪ است که به عنوان کرم موضعی (Abreva®، Avanir) فرموله شده است، که تنها فرمولاسیون تایید شده FDA در دسترس بدون نسخه (OTC) برای درمان علائم HSV-1 است.

داروی موثر برای درمان ضایعات پوستی

این دارو از یک زنجیره آلیفاتیک (زنجیره خطی آبگریز) با گروه الکل در یکی از انتهای آن تشکیل شده است و خاصیت امولسیون کنندگی دارد و به همین دلیل در صنایع آرایشی و بهداشتی و غذایی مورد استفاده قرار گرفته است. در حال حاضر کرم دوکوسانول 10% برای درمان ضایعات HSV-1 تایید شده است. با این حال، منابع موجود در مورد اثربخشی آن تا حدودی کمیاب است. و به نظر‌ می‌رسد مطالعات بیشتری برای مقایسه اثربخشی آن در کنار سایر ترکیبات مانند کرم آسیکلوویر 5% و Xerese® مورد نیاز باشد (Woo and Challacombe, 2007).

یک مطالعه نشان‌ می‌دهد که کرم دوکوسانول 10 درصد زمان بهبود ضایعات دهانی ناشی از HSV-1 و HSV-2 را تا 18 ساعت کاهش‌ می‌دهد (Sacks et al.,‌ 2001). مکانیسم اثر دوکوسانول با مهار ادغام ویروس به غشای سلولی انجام‌ می‌شود (Pope et al.,‌ 1998).

درمان ضایعات پوستی ناشی از عفونت HSV-2

از سوی دیگر، داروی دیگری که برای درمان ضایعات پوستی ناشی از عفونت HSV-2 به بازار عرضه‌ می‌شود، Viroxyn® (Quadex Pharmaceuticals) است که از بنزالکونیوم کلرید، یک ضد عفونی کننده رده III، که برای کاربردهای مختلف، عمدتاً به عنوان یک نگهدارنده بیوسیدال نیز استفاده‌ می‌شود، است. . این ترکیب به عنوان یک عامل ویروس­کش بر روی ویروس‌های هرپس سیمپلکس عمل‌ می‌کند (Bélec et al.,‌ 2000). اگرچه Viroxyn بیش از 16 سال است که فروخته‌ می‌شود، اما تنها مطالعات محدودی وجود دارد که اثربخشی آن را ارزیابی کرده است، برخی پیشنهاد‌ می‌کنند که موثرتر از Abreva® است (McCarthy et al.,‌ 2012).

درمان ضایعات پوستی

با این حال، در سال 2016 FDA ممنوعیت فروش بسیاری از مواد ضد باکتری را اعلام کرد و بنزالکونیوم کلرید را در حالت آماده به کار قرار داد تا زمانی که نتایج بالینی ایمن آن را در انسان به دست آورد، بنابراین ممکن است در نهایت یادآوری شود (“ایمنی و اثربخشی” ضد عفونی کننده مصرف کننده؛ محصولات دارویی ضد میکروبی موضعی برای استفاده انسان بدون نسخه.” 2016-09-06. Retrieved October 05, 2016). (Wolf, 2017)

در نهایت، ترکیب دیگری که برای درمان ضایعات پوستی ناشی از HSV-1 به بازار عرضه‌ می‌شود، Novitra®,  است که از یک کرم مبتنی بر اکسید روی تشکیل شده است. نشان داده شده است که این ترکیب در مقایسه با افراد درمان نشده، ضایعات پوستی HSV-1 را تا 5/1 روز کاهش‌ می‌دهد (Godfrey et al.,‌ 2001). جنبه‌های دیگر مانند ایجاد درد و خارش نیز با استفاده از آن بهبود می‌یابد. جدول 1 ترکیبات ضد ویروسی مورد بحث در بالا را خلاصه‌ می‌کند.

 

1جدول 1. داروهای ضد ویروسی تایید شده و آزمایشی علیه HSV-1 و HSV-2 (غیر گیاهی).

سایر ترکیبات ضد HSV

سایر ترکیبات ضد HSV، آنالوگ‌های نوکلئوزیدی ایدوکسوریدین[19] و ویدارابین[20] هستند که در حال حاضر مصرف آنها متوقف شده است زیرا در حال حاضر درمان‌های بهتر و موثرتری در دسترس هستند. تری فلوریدین، که آنالوگ نوکلئوزیدی نیز‌ می‌باشد، عمدتاً برای درمان کراتیت هرپسی استفاده‌ می‌شود. ایدوکسوریدین یک آنالوگ تیمیدین (پیرمیدین) است که به عنوان اولین عامل موضعی موثر در برابر عفونت HSV شناسایی شد (Chou and Hong, 2014; Wilhelmus, 2015)، و عمدتاً به صورت موضعی به عنوان پماد برای درمان کراتیت مخاطی ناشی از عفونت HSV-1 اپیتلیوم قرنیه استفاده می‌شود (Roozbahani and Hammersmith, 2018).

ترکیبات مؤثر

با این حال، اثربخشی آن به دلیل سمیت آن برای اپیتلیوم قرنیه چشم و انحلال پذیری ضعیف در آب مخدوش شده است و بنابراین، در حال حاضر با توجه به ترکیبات مؤثرتر، با تحمل بهتر و کمتر سمی جایگزین شده است (Wilhelmus, 2015). از سوی دیگر، ویدارابین یک آنالوگ پورین با عوارض جانبی کمتر نسبت به ایدوکسوریدین است، با این حال انحلال ضعیفی نیز دارد و بنابراین استفاده از آن به فرمول‌های موضعی محدود می‌شود و نسبت به سایر داروهای فعلی موجود کمتر ارجحیت دارد (Chou and Hong, 2014).

ترکیبات مؤثر مصنوعی

از طرف دیگر تری فلوریدین یک نوکلئوزید پیریمیدین مصنوعی است که اغلب برای درمان کراتیت هرپسیک به عنوان یک فرمول موضعی استفاده‌ می‌شود. این دارو در سال 1980 توسط FDA برای استفاده به عنوان یک محلول درمان کراتیت مرتبط با HSV مورد تایید قرار گرفت و در حال حاضر یکی از رایج ترین داروهای ضد ویروسی موضعی مورد استفاده برای این نوع ابتلا در ایالات متحده است (Chou and Hong, 2014)، با اثربخشی قابل توجه گزارش شده است (Wilhelmus, 2015). با این حال، عوارض جانبی موضعی شرح داده شده است، برخی از آنها به ویژه شدید است. جدول 1 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

در نهایت، یکی دیگر از عوامل ضد HSV بریودین (BVDU)، یک آنالوگ پیریمیدین است که به عنوان یک پیش دارو عمل‌ می‌کند، تنها توسط تیمیدین کیناز ویروسی فسفریله‌ می‌شود و بنابراین DNA پلیمراز ویروسی را هدف قرار‌ می‌دهد (Wilhelmus, 2015). این ترکیب ثابت شده است که در برابر HSV-1 موثر است و حداقل به اندازه آسیکلوویر در درمان عفونت HSV-1 موثر است (Chou and Hong, 2014). در حال حاضر، عمدتاً در کشورهای مختلف برای درمان عفونت‌های VZV استفاده‌ می‌شود (De Clercq, 2019).

ترکیبات علیه HSV در حال حاضر در کارآزمایی‌های بالینی ارزیابی می‌شوند

در حال حاضر، چندین داروی جدید ضد تبخال در کارآزمایی‌های بالینی در حال ارزیابی هستند، مانند برینسید وفووی (Quenelle et al.,‌ 2010; Prichard et al.,‌ 2011) ، آمیناویر (Chono et al.,‌ 2010)، پریتلیویر (Wald et al.,‌ 2014) و نلفیناویر مسیلات (Kalu et al.,‌ 2014). برین‌سیدوفوویر یک فسفونات نوکلئوتیدی غیر حلقوی است، شبیه به سیدوفوویر، اما با یک لیپید کونژوگه شده است (Jiang et al.,‌ 2016). هنگامی که برینسیدوفوویر وارد سلول‌ می‌شود، زنجیره جانبی لیپیدی جدا‌ می‌شود و ترکیب فسفریله‌ می‌شود و به عنوان یک بازدارنده سوبسترا برای DNA پلیمراز ویروسی عمل‌ می‌کند.

ترکیبات علیه HSV

قابل توجه، برینسیدوفوویر به طور قابل توجهی بیشتر از سیدوفوویر در سلول تجمع‌ می‌یابد و در مقایسه با دومی تا 1000 برابر فعالیت ضد ویروسی بالاتری دارد (Hostetler, 2009). برینسیدوفوویر در فاز III کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت که نتیجه‌گیری شده است، اما طبق اطلاعات ما نتایج گزارش نشده است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT01143181). از سوی دیگر، آمینامویر و پریتلیویر کمپلکس هلیکاز/پریماز DNA ویروسی (H/P) را هدف قرار‌ می‌دهند (Kleymann et al.,‌ 2002; Poole and James, 2018). سه مطالعه بالینی کامل برای پریتلیویر وجود دارد، اما مشابه برینسیدوفوویر، نتایج به بهترین نحوی که ما اطلاع داریم گزارش نشده است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT01047540، NCT01658826، و NCT02871492).

مطالعه بالینی

همچنین یک مطالعه بالینی وجود دارد که در حال حاضر در حال انجام است و در مرحله استخدام افراد دارای نقص ایمنی مبتلا به عفونت HSV-1 یا HSV-2 مخاط جلدی مقاوم به آسیکلوویر است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT03073967). آمیناویر یک مشتق اگزادیازولفنیل است که به گروه مهارکننده‌های هلیکاز-پریماز تعلق دارد و در حداقل سه کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است، اگرچه نتایج منتشر نشده است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT02209324، NCT01959295، و NCT025 (28no768) .، 2010). متأسفانه، یک مطالعه نشان‌ می‌دهد که آمینامویر عوارض جانبی را در مراحل اولیه بالینی در برابر HSV-1 و HSV-2 نشان‌ می‌دهد (Chono et al.,‌ 2010).

نتایج مطالعه بالینی

در نهایت، نلفیناویر مسیلات ، نمک مسیلات داروی ضد ویروسی نلفیناویر که به عنوان یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 شناخته شده است (Patick et al.,‌ 1996; Markowitz et al.,‌ 1998)، فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-1 و سایر ویروس‌های هرپس دارد و از بلوغ و خروج ذرات ویروسی جلوگیری می­کند (Kalu et al.,‌ 2014). در نتیجه، نلفیناویر مسیلات در حال حاضر در یک مطالعه بالینی برای درمان بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزی[21] و همچنین فعالیت اثربخشی بالقوه آن در برابر HSV-1 و HSV-2 (بعنوان هدف سوم در این مطالعه)در حال ارزیابی است (ClinicalTrials. شناسه gov: NCT03077451).

ترکیبات گیاهی با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV

بسیاری از مطالعات وجود جلبک‌هایی با ترکیبات فعال زیستی را گزارش کرده‌اند که فعالیت ضد ویروسی قوی در برابر ویروس‌های متعددی از جمله تب دنگی[22] (Lee et al.,‌ 2006; Pujol et al.,‌ 2012)، آنفولانزای مرغی (Gerber et al.,‌ 1958)، HIV (Lee et al.,‌ 1999; Thuy et al.,‌ 2015)، ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) (Buck et al.,‌ 2006)، و پیکورناویروس (Lee et al.,‌ 2009) نشان می‌دهند. همچنین، مطالعات متعدد جلبک‌هایی را با فعالیت ضد ویروسی علیه ویروس‌های هرپس سیمپلکس گزارش کرده‌اند (Faral-Tello et al.,‌ 2012; Ribeiro et al.,‌ 2012; Hassan et al.,‌ 2015).

مطالعه ای که در برزیل انجام شد، بیش از 36 گونه جلبک را از سواحل آن تجزیه و تحلیل کرد و گزارش داد که چهار مورد از آنها فعالیت ضد ویروسی قابل توجهی علیه هر دو HSV-1 و HSV-2 داشتند.

ترکیبات مشتق از جلبک با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV در کشت سلولی

در مطالعه خود، نویسندگان پیشنهاد کردند که فعالیت ضد ویروسی عصاره جلبک سبز Stypopodium zonale (Ochrophyta) در برابر HSV-1 مربوط به متابولیت ثانویه آتوماریک اسید است (شکل 1) (Ribeiro et al.,‌ 2012). از سوی دیگر، نشان داده شد که فعالیت ضد ویروسی Ulva fasciata و Codium decorticatum در برابر HSV-1 توسط اسیدهای چرب موجود در غلظت‌های بالا در عصاره‌ها انجام می‌شود، اما مولکول‌های دقیق درگیر شناسایی یا گزارش نشدند (Ribeiro et al.,‌ 2012). برای جلبک قرمز Laurencia dendroidea، فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 احتمالاً توسط سزکویی‌ترپن[23] انجام‌ می‌شود (Ribeiro et al.,‌ 2012).

ساختار مولکول‌های گیاهی

شکل 1. ساختار مولکول‌های گیاهی با فعالیت ضد ویروسی در برابر ویروس‌های هرپس سیمپلکس. ساختار مولکول‌های مشتق شده از (A) جلبک، (B) قارچ و (C) گیاهانی که فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1، HSV-2 یا هر دو ویروس گزارش شده است. ساختارهای مولکولی با استفاده از ACD/ChemSketchTM، (version 2018.1.1, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www.acdlabs.com, 2019) ترسیم شدند. گریفیتسین (Protein Data Bank accession number 2GUD) با استفاده از PyMOLTM (Molecular Graphics System, Version 1.3, Schrödinger, LLC) مدل‌سازی شد.

نمونه دیگری از جلبک

نمونه دیگری از جلبک با اثرات ضد ویروسی علیه HSV، Hypnea musciformis، یک جلبک دریایی قرمز موجود در ایتالیا است که فعالیت ضد ویروسی قوی در برابر HSV-1، حتی در بخش‌های آبی مختلف به‌دست‌آمده از فرآوری آن نشان داده است. چندین مکانیسم عمل برای این آماده‌سازی‌ها مانند فعالیت ویروس‌کشی و مهار اتصال ویروس به سلول شناسایی شد (Mendes et al.,‌ 2012).

گزارش‌های دیگر همچنین اثرات ضد ویروسی عصاره‌های جلبک‌های مختلف را علیه HSV توصیف کرده‌اند، مانند Xalas، مشتق شده از Scinaia hati که دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 و HSV-2 است، که ورود ویروس به سلول را به احتمال زیاد با واسطه زایلان‌های سولفاته موجود در عصاره مهار می‌کند (شکل 1) (Damonte et al.,‌ 2009).

از سوی دیگرگزارش شده است که جلبک Osmundaria obtusiloba، بدست آمده از سواحل برزیل دارای فعالیت ضد ویروسی بر علیه هر است، که پیشنهاد شده است که توسط گلیکولیپیدهای جلبک در تعامل با گلیکوپروتئین‌های ویروسی واسطه شود (Souza et al.,‌ 2012).  Padina pavoniaجلبک دیگری که از تکثیر HSV-1 جلوگیری‌ می‌کند، گزارش شده است که دارای یک ترکیب فعال زیستی متشکل از پلی ساکاریدهای سولفاته (fucoidan) است که اتصال ویروس به سطح سلول را مختل‌ می‌کند (شکل 1) (Hayashi et al.,‌ 2008).

عصاره‌های مشتق شده از جلبک سبز

عصاره‌های مشتق شده از ریزجلبک سبز Haematococcus pluvialis همچنین فعالیت ضد تبخال نشان داده اند. عصاره‌های به‌دست‌آمده از این ریزجلبک از طریق استخراج مایع تحت فشار، اثر بازدارنده‌ای را در برابر تکثیر HSV-1 نشان می‌دهند، که پیشنهاد می‌شود با مهار اتصال ویروس به سلول میزبان، فرآیند همجوشی ویروس-سلول و/یا ورود ویروس به سلول‌ انجام شود (Santoyo et al.,‌ 2012). نمونه دیگری از عصاره جلبک با فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-1 از Cystoseira myrica به دست آمد که به شدت از تکثیر این ویروس جلوگیری‌ می‌کند (Zandi et al.,‌ 2007).

بررسی جلبک سبز

جالب توجه است که محققان پلی ساکارید اصلاح شده شیمیایی را از کمپرسا جلبک سبز Enteromorpha با فعالیت ضد HSV-1 جدا سازی و مطالعه کرده اند (شکل 1). قابل ذکر است، این مطالعه مهار کامل ویروسی را گزارش کرد. زمانی که ترکیب ارزیابی شده به سلول‌های Hep-2 انسانی آلوده به ایزوله بالینی HSV-1 در یک سنجش زمان افزودن اضافه شد. از آنجایی که این اثر پس از درمان حفظ شد، نویسندگان پیشنهاد کردند که فعالیت ضد ویروسی ممکن است با مهار تکثیر ویروس و/یا سنتز پروتئین ویروسی واسطه شود (Lopes et al.,‌ 2017).

جلبک قرمز Eucheuma gelatinae، جلبک دیگری که مورد مطالعه قرار گرفته است که در مناطق گرمسیری و نیمه گرمسیری گسترده است. پلی ساکاریدهای به دست آمده از این ارگانیسم برای فعالیت ضد ویروسی خود در برابر HSV در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های Vero آلوده به ایزوله‌های HSV-1 و HSV-2 حساس به ACV یا مقاوم به ACV مورد آزمایش قرار گرفتند (شکل 1).

در این مطالعه، فعالیت ضد ویروسی قوی علیه HSV در مراحل اولیه عفونت مشاهده شد که بر اتصال HSV تأثیر‌ می‌گذارد. علاوه بر این، به طور تجربی نشان داده شد. که سنتز پروتئین ویروسی از طریق ارزیابی بیان پروتئین ویروسی VP5، و همچنین محلی سازی سلولی این پروتئین که به طور معمول در هسته یافت‌ می‌شود، تحت تاثیر قرار گرفت. پس از درمان با عصاره جلبک، VP5 عمدتاً در سیتوپلاسم یافت شد (Jin et al.,‌ 2015). جدول 2 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

جدول 2. ترکیبات و عصاره‌های گیاهی با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 و HSV-2.

ترکیبات مشتق از جلبک با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSVs در مدل‌های حیوانی

گریفیتسین[24] یک لکتین استخراج شده از جلبک قرمز Griffithsia sp. است، نشان داده شده است که‌ می‌تواند عفونت HSV را در مدل موشی عفونت HSV-2 مهار کند (شکل 1) (Nixon et al.,‌ 2013). مکانیسم اثر گریفیتسین شامل اتصال آن به N-گلیکوزیلاسیون مانوز است. که روند عفونت HSV-2 را مسدود‌ می‌کند و از گسترش سلول به سلول ویروس جلوگیری‌ می‌کند. نتایج حاصل از این ترکیب امیدوارکننده بوده است و انتظار می‌رود.

اثربخشی ترکیبات مشتق

اثربخشی آن در آینده نزدیک در انسان مورد ارزیابی قرار گیرد. علاوه بر این، گریفیتسین به عنوان یک ضد ویروس در ترکیب با کاراگینان[25]، هم در کشت سلولی و هم در حیوانات برای ارزیابی اثر سینرژیک بالقوه این دو ترکیب در برابر HSV-2 در مدل موشی عفونت ارزیابی شده است.این مطالعه کاهش شدید عفونت HSV-2 را هنگامی که با هم به عنوان یک پیشگیری کننده استفاده‌ می‌شود. یعنی بین 10 دقیقه تا 1 ساعت قبل از عفونت نشان داد (Levendosky et al.,‌ 2015).

یک مقاله جدیدتر کارآیی گریفیتسین را در ترکیب با کاراگینان در برابر عفونت‌های HSV-2 همراه با HPV و HIV-1 گزارش کرد که در هر دو مدل ماکاک موشی و رزوس با استفاده از یک درج سریع حل شونده واژینال مورد ارزیابی قرار گرفت (Derby et al. ، 2018). این مطالعه نشان داد که یک درج واژینال سریع حل شده با محتوای رطوبت کم‌ می‌تواند در برابر SHIV در ماکاک‌ها محافظت کند. در حالی که در موش‌ها نتایج امیدوارکننده ای در محافظت در برابر HSV-2 و HPV نشان داد.

ترکیبات مشتق جلبک درشت قرمز

قابل ذکر است که Symphyocladia latiuscula یک جلبک درشت قرمز است که ترکیباتی با فعالیت ضد ویروسی ضد ویروسی علیه HSV-1 تولید‌ می‌کند (شکل 1). سلول‌های Vero آلوده به HSV-1 و تیمار شده با عصاره‌های این ریزجلبک، کاهش تشکیل پلاک را نشان دادند. اثر ضد ویروسی این ترکیبات در یک عفونت پوستی مدل موش نیز مورد ارزیابی قرار گرفته است. که در مقایسه با گروه شاهد کاهش ضایعات پوستی را نشان داد که 4 ساعت قبل از عفونت و سپس سه بار در روز به مدت 6 تا 10 روز تجویز شدند. همچنین، پوست به‌دست‌آمده از این حیوانات تحت درمان و آلوده، واحدهای تشکیل پلاک کمتری نسبت به شاهد نشان داد (Park et al.,‌ 2014).

از سوی دیگر، هایاشی و همکارانش گزارش کردند که فوکوئیدان از جلبک قهوه‌ای Undaria pinnatifida، که پلی‌ساکارید سولفاته است، دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 و HSV-2 که با ممانعت از اتصال ویروس به سطح سلول ایجاد می‌شود (شکل 1) (Lee et al.,‌ 2004). هنگامی که اثر فوکوئیدان در مطالعه دیگری بر ضد عفونت قرنیه با HSV-1 مورد آزمایش قرار گرفت. کاهش ضایعات تبخالی در حیواناتی که در طول 1 هفته تحت درمان با فوکوئیدان قرار گرفتند، مشاهده شد (Hayashi et al.,‌ 2008).

ترکیبات مشتق جلبک دریایی قهوه ای

در نهایت مطالعه ای که توسط Alboofetileh et al. (2019)، نشان داد که فوکوئیدان استخراج شده از جلبک دریایی قهوه ای Nizamuddinia zanardinii فعالیت ضد ویروسی قوی علیه عفونت HSV-2 اعمال‌ می‌کند. آن ها دریافتند که عصاره جلبکی حاوی این ترکیب، اتصال HSV-2 به سلول‌های Vero را مهار‌ می‌کند و از مرحله اولیه عفونت HSV-2 جلوگیری‌ می‌کند. (Albofetileh et al.,‌ 2019). جدول 2 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

مطالعه دیگری گزارش داد که پلی ساکاریدهای اصلاح شده شیمیایی از جلبک سبز E. compressa از خانواده Ulvaceae، دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر عفونت HSV-1 هستند. در این کار جلبک‌های سبز پردازش شدند و پلی‌ساکاریدهای اصلاح‌شده شیمیایی خالص شدند. و در سنجش‌های کاهش پلاک مورد آزمایش قرار گرفتند و اثر ضد ویروسی پس از نفوذ ویروس تعیین شد (Lopes et al.,‌ 2017).

ترکیبات مشتق

جالب توجه است، یک مقاله اخیر فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-2 را برای دو پلی ساکارید سولفاته خالص جدا شده از جلبک قهوه‌ای Sargassum henslowianum، گونه‌ای که در جنوب شرقی چین و آسیا یافت می‌شود، نشان داد (Sun et al.,‌ 2019). در این کار، عصاره جلبک‌ها برای خالص‌سازی پلی‌ساکاریدهایی به نام‌های SHAP-1 و SHAP-2. که بعداً در روش تشکیل پلاک ویروسی برای ویروس HSV-1 و HSV-2 مورد ارزیابی قرار گرفتند، تیمار شدند.

با این حال، آزمایش‌های بعدی در این مقاله تحقیقاتی بر روی HSV-2 به جای HSV-1 متمرکز شد. و ارزش بالینی بیشتری را برای اولی بحث کرد (Sun et al.,‌ 2019). سنجش زمان افزودن، و همچنین سنجش جذب و نفوذ، اثر ضد ویروسی را در مراحل اولیه عفونت نشان می‌دهد (Sun et al.,‌ 2019).

ترکیبات مشتق شده از قارچ با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV در کشت سلولی

ترکیبات مشتق شده از قارچ نیز برای شناسایی مولکول‌های جدید با فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-1 و HSV-2 مورد بررسی قرار گرفته اند. نشان داده شده است که قارچ Aspergillus versicolor متابولیت‌های ثانویه مانند آنتراکینون ها[26] با فعالیت ضد تبخال تولید‌ می‌کند (شکل 1). در مطالعه Huang و همکاران. (2017)، سه آنتراکینون در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های Vero دارای اثرات ضد ویروسی علیه HSV-1 بودند. قارچ دیگری از جنس Aspergillus فعالیت ضد ویروسی بر علیه HSV-1 نشان داد. با دو متابولیت ثانویه فلاوگلاسین و ایزودی هیدروآئوروگلاسین مشتق شده از A. ruber مورد ارزیابی قرار گرفت و دو ترکیب اثرات ضد HSV-1 را نشان دادند (شکل 1) (Liang et al.,‌ 2018).

ترکیبات مشتق شده

در مطالعه دیگری، پپتیدهای تولید شده توسط قارچ مشتق شده از دریایی Scytalidium دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 و HSV-2 بودند، به ویژه توسط پپتیدی به نام Halovir، که پیشنهاد شد. در تماس مستقیم با HSV-1 و HSV-2 دارای فعالیت ویروس­کشی باشد. (شکل 1) (Rowley et al.,‌ 2003). علاوه بر این، یک عصاره آبی از Inonotus obliquus (AEIO) نشان داده شد که عفونت HSV-1 را در سلول‌های Vero مهار می‌کند (Pradeep et al.,‌ 2019). فعالیت ضد ویروسی در زمان‌های اولیه در طول عفونت ویروسی شناسایی شد. که نشان می‌دهد AEIO ورود ویروس، به‌ویژه همجوشی غشایی را مسدود می‌کند (Pradeep et al.,‌ 2019).

جالب توجه است که پروتئین‌های قارچی که عفونت HSV را مهار‌ می‌کنند نیز شناسایی شده اند. دو پروتئین که پلی ساکاریدهای قارچ گانودرما لوسیدوم را به هم متصل می‌کنند، اثرات ضد ویروسی بر علیه HSV-1 و HSV-2 دارند. یکی پروتئین خنثی متصل به پلی ساکارید (NPBP). و دیگری پروتئین اسیدی متصل به پلی ساکارید (APBP) نام داشت. اگرچه APBP فعالیت ضد ویروسی قوی تری نسبت به NPBP داشت، هر دو تشکیل پلاک توسط هر دو نوع HSV را مهار کردند. جالب توجه است. مشخص شد که مکانیسم اثر APBP با مهار اتصال و نفوذ ویروس به سلول‌های Vero انجام می‌شود (Eo et al.,‌ 2000). جدول 2 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

ترکیبات مشتق شده از قارچ با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSVs در مدل‌های حیوانی

ترکیبات سولفاته جدا شده از یک پلی ساکارید (MI-S) مشتق شده از Agaricus brasiliensis فعالیت ضد تبخال در برابر HSV-1 و HSV-2 نشان داده اند (De Sousa Cardozo et al.,‌ 2014).  MI-S جذب و نفوذ ویروس به سلول‌های Vero را مهار کرد و اثر هم افزایی با آسیکلوویر داشت (De Sousa Cardozo et al.,‌ 2014). جالب توجه است که این ترکیب همچنین نشان داده شد. که شدت بیماری HSV-2 را در مدل عفونت تناسلی موش با یک واحد کاربرد کاهش‌ می‌دهد (Cardozo et al.,‌ 2013).

ترکیبات مشتق شده از قارچها

از سوی دیگر، Qing و همکاران گزارش کردند که پروتئینی از Grifola frondosa (GFAHP) دارای فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-1 است که نشان داده شده است که اثرات ویروس کشی در کشت سلولی دارد و ورود ویروس را به سلول‌های Vero سرکوب‌ می‌کند (Gu et al.,‌ 2007). علاوه بر این، GFAHP همچنین فعالیت ضد ویروسی را در برابر HSV-1 در حیوانات نشان داد. که به صورت موضعی روی قرنیه موش استفاده شود. موش‌های تحت درمان با GFAHP کاهش قابل توجهی در بلفاریت[27]، عروق­زایی[28] و بیماری استرومایی و همچنین کاهش تکثیر ویروسی در قرنیه داشتند (Gu et al.,‌ 2007).

قابل ذکر است، پروتئین ضد ویروسی RC28 به دست آمده از قارچ Rozites caperata فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 در سلول‌های Vero نشان داد (Pradeep et al.,‌ 2019). علاوه بر این، نویسندگان اثر ضد ویروسی RC28 را در یک مدل حیوانی ارزیابی کردند. و مشاهده کردند که این پپتید شدت کراتیت استرومایی را کاهش می‌دهد (Pradeep et al.,‌ 2019). جدول 2 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

ترکیبات گیاهی با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV در کشت سلولی

هنگام جستجوی مولکول‌های جدید با فعالیت ضد تبخال عصاره‌های گیاهی مورد توجه ویژه قرار گرفته اند (Li et al.,‌ 2017; Akram et al.,‌ 2018). به طور قابل توجه، گزارش شده است که عصاره‌ها و ترکیبات مشتق شده از گیاهان متعددی که از تکثیر HSV جلوگیری‌ می‌کند. به عنوان مثال، عصاره‌های آلی متعلق به گونه Peganum harmala دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-2 و تداخل با ورود ویروس هستند (Benzekri et al.,‌ 2018).

ترکیبات گیاهی

اسانس‌های استخراج‌شده از گیاهان متعلق به خانواده‌های Labiatae و Verbenaceae نیز فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV نشان داده‌اند. سلول‌های Vero با HSV و اسانس‌های استخراج شده. از گیاه به مدت 48-72 ساعت به طور قابل توجهی باعث کاهش تیتر ویروسی HSV-1 و HSV-2 شدند. جالب توجه است که مکانیسم‌های عمل آن­ها مربوط به مراحل قبل از عفونت است (Brand et al.,‌ 2016). مطالعه دیگری که اسانس‌های ضروری را نیز ارزیابی کرد، اما از Glechon spathulata و Glechon marifolia  استخراج شد. فعالیت ضد ویروسی را در برابر HSV-1 شناسایی کرد که پس از عفونت سلول‌های Vero مؤثر بود (شکل 1) (Venturi et al.,‌ 2015).

اسانس‌های اکالیپتوس برای درمان علائم در هنگام سرفه و برونشیت، در تظاهرات‌های متعدد، مانند پمادها، لینیمان‌ها، به صورت خوراکی. و در حمام‌های بخار به عنوان مواد استنشاقی استفاده می‌شوند (Kaur et al.,‌ 2013). اجزای اصلی اسانس گونه‌های اکالیپتوس سینئول و آلفا پینن هستند (Sebei et al.,‌ 2015).

معرفی ترکیبات گیاهی

یک مطالعه روغن درخت چای استرالیا و روغن اکالیپتوس را بر HSV ارزیابی کرد و فعالیت ضد ویروسی را علیه هر دو HSV-1 و HSV-2 گزارش کرد. درمان‌های قبل، حین یا پس از عفونت مشخص کرد که این ترکیبات قبل از ورود ویروس به سلول‌ها، فعالیت ویروس‌کشی دارند که بر روی ویروس تأثیر می‌گذارد، قبل یا در حین جذب، قبل از اینکه ویروس وارد سلول‌ها شود(Schnitzler et al.,‌ 2001). نشان داده شد که عصاره اتانولی برگ­های E. camaldulensis باعث مهار عفونت HSV-1 و HSV-2‌ می‌شود که عصاره‌ها در حین و پس از آلودگی به سلول‌های Vero اضافه شدند.

ترکیبات گیاهی

علاوه بر این، در این مطالعه یک اثر هم­افزایی بین آسیکلوویر و عصاره اتانولی در کشت سلولی گزارش شد. (Abu-Jafar and Mahmoud, 2017). در مطالعه دیگری، محققان 24 متابولیت جدید در برگ‌های E. sideroxylon و چهار متابولیت جدید در جنس اکالیپتوس را گزارش کردند. که دارای فعالیت ضد ویروسی با استفاده از کروماتوگرافی مایع با عملکرد فوق العاده همراه با photodiode-array و electrospray ionization mass spectrometer (UPLC/PDA/ESI-qTOF-MS) هستند. در فعالیت‌های ضد ویروسی شناسایی شده. ترکیباتی وجود داشت که علاوه بر HSV-1 و HSV-2، هپاتیت A، کوکساکی و آدنوویروس‌ها را نیز مهار‌ می‌کرد

جالب توجه است که بالاترین فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-2 مشاهده شد. با اثر ضد ویروسی که قبل از درمان عمل‌ می‌کرد (ویروس­کش)، بنابراین ورود ویروس و فرآیندهای عفونت بعدی را مهار‌ می‌کرد، در حالی که اثر ضد ویروسی بر علیه HSV-1 تنها زمانی مشاهده شد که عصاره. با ویروس قبل از عفونت سلولی مایه زنی شد (Okba et al.,‌ 2017). علاوه بر این، دوازده ترکیب جدا شده از برگ‌ها و شاخه‌های E

. globulus دارای فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-1 و HSV-2 بودند. در این مطالعه، Tereticornate A  دارای بیشترین فعالیت در برابر HSV-1 بود که بیشتر از آسیکلوویر بود. سیپلوکارپین C قوی ترین فعالیت ضد ویروسی را در برابر HSV-2  نشان داد. بیشتر از آنچه برای آسیکلوویر مشاهده شد  (Brezáni et al.,‌ 2018).

معرفی ترکیبات گیاهی دیگر

اسانس‌های دیگر، به‌ویژه موارد بدست آمده از برگ‌های گیاه Melissa officinalis که به بادرنجبویه معروف است. فعالیت ضد ویروسی بر علیه هر دو HSV-1 و HSV-2 با فعالیت ضد ویروسی نسبت داده شده به تانن‌ها و پلی­فنول غیرتانن شکسته درون عصاره­ دارند (Mazzanti et al.,‌ 2008). در مطالعه دیگری نشان داد که روغن‌های فرار M. officinalis از  Lamiaceae دارای فعالیت ضد ویروسی علیه HSV-2 هستند (Allahverdiyev et al.,‌ 2004).

از سوی دیگر، عصاره‌های Aglaia odorata، Moringa oleifera، و Ventilago denticulate نیز نشان داده‌اند. که دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر ایزوله‌های HSV-1 نوع وحشی و مقاوم به دارو هستند، اما به نظر می‌رسد مکانیسم‌های اثر هنوز شناسایی یا گزارش نشده است (Lipipun et al.,‌ 2003).

گیاهان مورد استفاده در طب سنتی چینی

گیاهان مورد استفاده در طب سنتی چینی طی آزمایش مشخص شده است که دارای فعالیت ضد ویروسی هستند (Ganjhu et al.,‌ 2015). اخیراً مطالعه‌ای گزارش داد که برگ‌های توت (Morus alba L.). گیاه در آسیا ، دارای خواص ضد ویروسی در برابر HSV-1 و HSV-2 است. ترکیب فعال موجود در این گیاه کووانون ایکس[29]، مشتق پلی فنل استیلبن گزارش شده است. که دارای فعالیت ضد ویروسی بر HSV در مراحل متعدد فرآیند عفونت، مهار جذب و نفوذ سلولی و همچنین بیان HSV-1 در اوایل و اوخر ژن­ها است. و ژن‌های دیررس، و سنتز DNA HSV-1 (شکل 1) (Ma et al.,‌ 2016).

مطالعه دیگری نشان داد که عصاره‌های آبی Houttuynia cordata، داروی گیاهی چینی، عفونت HSV-2 را با مهار فعال سازی NF-kB . یک فاکتور رونویسی میزبان که برای عفونت موثر HSV مورد نیاز است، مختل‌ می‌کند (Amici et al.,‌ 2006).

شناسایی ترکیبات دارای فعالیت ضد ویروسی

به منظور شناسایی ترکیبات دارای فعالیت ضد ویروسی در H. cordata، چندین ترکیب فلاونوئیدی در این گیاه به صورت جداگانه مورد ارزیابی قرار گرفت. تا ظرفیت آن­ها برای مسدود کردن چرخه تکثیر HSV-2 تعیین شود. کوئرستین، کوئرسیترین و ایزوکورسیترین، ترکیبات فلاونوئیدی اصلی یافت شده در H. cordata، بازدارنده‌های قوی فعالیت HSV-2 هستند (شکل 1) (Chen et al.,‌ 2011). مطالعه بعدی از یک گروه دیگر مشخص کرد که مکانیسم عمل در پشت فعالیت ضد تبخال .H. cordata در سطوح مختلف مانند در سطح جذب، ورود، اثر پس از عفونت بر NF-kB و فعالیت ویروس­کشی رخ‌ می‌دهد (Hung et al.,‌ 2015).

یکی دیگر از ترکیبات استیلبنی که فعال سازی NF-kB را مهار‌ می‌کند. رسوراترول جدا شده از Veratum grandiflorum است (Chen et al.,‌ 2012) و این ترکیب اصلی فعال زیستی است که در انواع توت ها، بادام زمینی، حبوبات و سایر ماتریس‌های مشتق شده از گیاه نیز یافت‌ می‌شود. به عنوان شراب قرمز چندین مطالعه خواص ضد ویروسی را برای این ترکیب در چرخه‌های تکثیر HSV-1 و HSV-2 مقاوم به ACV و نوع وحشی، هم در کشت‌های سلولی و هم در مدل‌های حیوانی گزارش کرده‌اند (شکل 1) (Faith et al.,‌ 2006; Leyton et al.,‌ 2015).

عصاره‌های آبی

و هیدروالکلی مشتق شده از گیاهان بومی شیلی نیز به دلیل فعالیت ضد ویروسی آنها در برابر HSV-1 و HSV-2 مورد بررسی قرار گرفته اند. عصاره‌های هیدروالکلی Cassia stipulacea و Escallonia illinita فعالیت ضد ویروسی را در برابر HSV-1 نشان دادند. در حالی که عصاره‌های هیدروالکلی Aristotelia chilensis، Drymis winteri، Elytropus chilensis و همچنین یک عصاره آبی از Luma apiculata فعالیت ضد ویروسی  را در برابر HSV-2 نشان داد. ترکیبات ضد ویروسی فعال در این آماده سازی‌ها هنوز شناسایی یا گزارش نشده اند (Pacheco et al.,‌ 1993).

علاوه بر این، گروه دیگری مشخص کردند. که عصاره آبی Quillaja saponaria، یک درخت پوست صابون شیلیایی که بیماری همه­ گیر بومی در ناحیه مرکزی شیلی است. دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 و سایر ویروس‌ها است. گزارش شده است. که این عصاره که در حال حاضر در غذاها و نوشیدنی‌ها استفاده‌ می‌شود. دارای فعالیت ویروس کشی با مسدود کردن اتصال ویروس‌ها به سطح سلول است  (Roner et al.,‌ 2007). جدول 2 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

ترکیبات گیاهی با فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV در مدل‌های حیوانی

مطالعات متعددی اثرات ضد ویروسی ترکیبات گیاهی را بر علیه ویروس هرپس سیمپلکس در مدل‌های حیوانی به تنهایی یا همراه با آسیکلوویر ارزیابی کرده اند. یکی از این مطالعات نشان داد که هر یک از موارد زیر، Geum japonicum Thunb.، Rhus javanica L.، Syzygium aromaticum (L.)، یا Terminalia chebula Retzus در مقایسه با آسیکلوویر به تنهایی، فعالیت ضد ویروسی بیشتری در برابر HSV-1 نشان دادند. (Kurokawa et al.,‌ 1995).

از سوی دیگر، عصاره‌های A. odorata، M. oleifera، و V. denticulate اثرات ضد ویروسی بر علیه HSV-1 بر عفونت‌های پوستی در موش BALB/c نشان دادند. در اینجا، عصاره‌های گیاهی همراه با ACV و تجویز خوراکی به موش‌ها نشان داد. که مانع از توسعه و پیشرفت ضایعات پوستی HSV-1 شده و میانگین زمان بقای حیوانات را افزایش می‌دهد (Lipipun et al.,‌ 2003).

Chikusetsusaponin IV

ترکیبات گیاهی دیگر

، یک ترکیب استخراج شده از Alternanthera philoxeroides نشان داده است. که فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-2 دارد زمانی که این ترکیب به مدت 1 ساعت قبل از عفونت ویروسی یا بلافاصله پس از عفونت ویروسی به تلقیح اضافه شود. دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-2 است. (Rattanathongkom et al.,‌ 2009). نویسندگان پیشنهاد کردند که مکانیسم اثر فعالیت ضد ویروسی Chikusetsusaponin IV ویروس­کش است (Rattanathongkom et al.,‌ 2009).

علاوه بر این، Chikusetsusaponin IV هنگامی که سه بار در روز سه روز قبل از عفونت و تا 7 روز پس از عفونت تجویز شد. فعالیت ضد ویروسی در برابر عفونت تناسلی HSV-2 در موش نشان داد (Rattanathongkom et al.,‌ 2009). در نهایت، گلیکوپپتید ملیاسین (MA) به دست آمده از Melia azedarach گزارش شده است. که دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر HSV-1 حساس به آسیکلوویر و مقاوم به آسیکلوویر است (Barquero et al.,‌ 1997). علاوه بر این، MA در یک مدل عفونت موش که بلافاصله پس از عفونت با HSV-2 به صورت موضعی استفاده شود. نتایج مطلوبی را در برابر HSV-2 نشان داد (Petrera and Coto, 2009). جدول 2 فعالیت ضد ویروسی این ترکیبات را خلاصه‌ می‌کند.

آزمایشات بالینی

به دنبال مطالعات انجام‌شده در مدل‌های حیوانی، ترکیبات طبیعی مختلف در آزمایش‌های بالینی آزمایش شده‌اند. تا داروهای جدید بالقوه برای درمان تظاهرات ویروس هرپس سیمپلکس را تأیید کنند. در مورد تبخال لب، یک کرم مبتنی بر درخت چریش (Azadirachta indica) به نام TheraNeem Lip Therapy که دارای چندین عصاره گیاهی از جمله عصاره‌های به دست آمده. از روغن چریش ارگانیک، روغن نارگیل ارگانیک، موم ارگانیک زنبور عسل، روغن جوجوبا ارگانیک، کره شیا، روغن کنجد، است.

روغن نعناع فلفلی، ویتامین E (توکوفرول) در یک کارآزمایی بالینی مورد آزمایش قرار گرفته است. (Clinicaltrials.gov Identifier NCT00985335). متأسفانه نتایج این مطالعه در حد دانش ما منتشر نشده است.

علاوه بر این، اخیراً یک کارآزمایی بزرگتری با برچسب باز کنترل شده تصادفی برای اپیزودهای لبی ویروس هرپس سیمپلکس با عسل کانوکای درجه پزشکی انجام شد. (Semprini et al.,‌ 2019). در اینجا، ترکیب گیاهی و آسیکلوویر به صورت موضعی به عنوان کرم تا پنج بار در روز استفاده شد. و به این نتیجه رسید که عسل کانوکای درجه پزشکی اثربخشی بهتری نسبت به آسیکلوویر 5٪ ندارد (Semprini et al.,‌ 2019).

از سوی دیگر، یک مطالعه بالینی VIBLOCK را آزمایش کرد که طبق گزارشات 100٪ با محصولات طبیعی فرموله شده است. اگرچه ترکیب این کرم توضیح داده نشده است (Clinicaltrials.gov Identifier NCT03080961). این فرمولاسیون ظرفیت کرم فرموله شده را برای جلوگیری از عفونت HSV-2 آزمایش کرد. با این حال، نتایج این مطالعه گزارش نشده است.

نتایج

• در مجموع، ترکیبات گیاهی متعددی که از جلبک‌ها، قارچ‌ها و گیاهان به دست می‌آیند، گزارش شده‌اند. که هم در آزمایش‌های کشت سلولی و هم در مطالعات حیوانی علیه ویروس‌های هرپس سیمپلکس (HSV-1 و HSV-2) دارای فعالیت‌های ضد ویروسی قوی هستند. جالب توجه است که مکانیسم‌های عمل متعددی برای این ترکیبات شناسایی شده‌اند که در میان آن‌ها به نظر می‌رسد شایع‌ترین فعالیت ویروس‌کشی باشد.
• سایر فعالیت‌های گزارش شده. مهار ورود ویروس به سلول‌های هدف، مهار بیان پروتئین ویروسی و تداخل با تکثیر DNA ویروسی است. که همگی فرآیندهای ضروری برای تولید ذرات ویروسی جدید عفونی هستند (Ibáñez et al.,‌ 2017).
• برای عصاره‌های گیاهی که در آن­ها ترکیبات فعال علیه HSV-1 و HSV-2 خالص یا شناسایی نشده­ اند. به نظر‌ می‌رسد کاربرد بالینی آن­ها بیشتر به سمت درمان‌های موضعی برای تظاهرات پوستی یا مخاطی ناشی از این ویروس‌ها باشد. اگرچه برخی از آنها نشان داده شده است که در صورت مصرف خوراکی موثر است.

نتایج

• نکته مهم این است که داروهای گیاهی مشتق شده از عصاره‌ها و ترکیبات گیاهی‌ می‌توانند تحت شرایط بهداشتی-تنظیمی خاصی قرار بگیرند. که به پیشرفت آنها در کلینیک در کشورهایی مانند ایالات متحده کمک‌ می‌کند. زیرا داروهای گیاهی که در این کشور به عنوان مکمل‌های غذایی به بازار عرضه‌ می‌شوند. ممکن است به سمت مطالعات بالینی حرکت کنند بدون نیاز به آزمایش‌های غیر بالینی فارماکولوژیک/سمومولوژیک، در صورتی که قبلاً اثبات شده باشد. که ایمنی عمومی آن‌ها تشخیص داده شده است. Botanical Drug Development Guidance for Industry, December 2016, Pharmaceutical Quality/CMC).
• در واقع، اگر حامیان مالی بتوانند توجیه کافی برای رابطه استفاده قبلی در انسان ارائه دهند. ممکن است برخی از محصولات دارویی گیاهی نیازی به مطالعات تحمل فاز 1 معمولی نداشته باشند. و در نهایت ممکن است حتی بدون نسخه (OTC) تجاری شوند. از این رو، چنین نشانه‌هایی ممکن است به طور قابل توجهی کمک کند. که داروهای گیاهی به سرعت به کلینیک برسند
• و به درمان هر دو ایزوله­های HSV حساس و ACV مقاوم به ضد ویروس کمک کنند. در مجموع، ترکیبات گیاهی این مزیت را نسبت به سایر داروهای مصنوعی دارند. که به طور کلی به عنوان منابع ایمن، مفید و به راحتی در دسترس شناخته‌ می‌شوند. بنابراین مراحل قیمتی مورد نیاز برای کشف داروی جدید را کاهش‌ می‌دهند. (Pan et al.,‌ 2013; Thomford et al.,‌ 2018).

نتایج

• علاوه بر این، درمان‌های مبتنی بر گیاهی ، در صورت دسترسی به گیاهان دارویی در جایی که دسترسی به پزشکی مدرن دشوار است. ممکن است جایگزین‌های کم‌هزینه‌ای برای کشورهای محروم باشند (Shaikh and Hatcher, 2005; Karunamoorthi et al.,‌ 2013). داروهای گیاهی همچنین نسبت به داروهای مولکولی کوچک استاندارد این مزیت را دارند. که دارای ترکیبات زیست فعال متعددی هستند. که ممکن است به طور هم­افزایی برای جلوگیری از تکثیر ویروس عمل کنند، در حالی که از مقاومت ضد ویروسی جلوگیری‌ می‌کنند (Yuan et al.,‌ 2016; Chugh et al.,‌ 2018).
• با این حال، تداخلات دارویی گیاهی با سایر داروها گزارش شده است. و ممکن است عوارض جانبی نامطلوبی رخ دهد (Tachjian et al.,‌ 2010; Ekor, 2014; Lee et al.,‌ 2016; Borse et al.,‌ 2019).
• در حال حاضر، سازمان بهداشت جهانی دستورالعمل‌هایی را برای تقویت نظارت بر ایمنی داروهای گیاهی. با استفاده از سیستم‌های مراقبت دارویی. و همچنین تشویق کنترل‌های کیفی در حین تولید با استفاده از تکنیک‌های ساخت مدرن و به‌کارگیری شیوه‌های تولید خوب تدوین کرده است.(WHO, 2000, 2004).
• در نهایت، گسترش بازار داروهای گیاهی، توجه قابل توجهی را از سوی شرکت‌های داروسازی به خود جلب کرده است. که توسعه مطالعات پیش بالینی و فارماکولوژیک خود را در مورد این داروها تشدید کرده اند. و 1/6% رشد CAGR را حدود 6/31 میلیارد دلار برای این زمینه در دوره زمانی بین 2017 و 2022 پیش­بینی می­ کنند. (Market Watch, 2017). از این رو، افزایش پیوسته داروهای گیاهی که به بازار می‌رسند باید در سال‌های آینده پیش‌بینی شود.

 

منابع

Abu-Jafar, A., and Mahmoud, H. (2017). Antiviral activity of Eucalyptus camaldulensis leaves ethanolic extract on herpes viruses infection. Int. J. Clin. Virol. 1, 001–9.

Akram, M., Tahir, I. M., Shah, S. M. A., Mahmood, Z., Altaf, A., Ahmad, K., et al. (2018). Antiviral potential of medicinal plants against HIV, HSV, influenza, hepatitis, and coxsackievirus: a systematic review. Phyther. Res. 32, 811–822. doi: 10.1002/ptr.6024

Al-Badr, A. A., and Ajarim, T. D. S. (2018). “Ganciclovir,” in Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, ed. H. G. Brittain, (Cambridge, MA: Academic Press).

Alboofetileh, M., Rezaei, M., Tabarsa, M., Rittà, M., Donalisio, M., Mariatti, F., et al. (2019). Effect of different non-conventional extraction methods on the antibacterial and antiviral activity of fucoidans extracted from Nizamuddinia zanardinii. Int. J. Biol. Macromol. 124, 131–137. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.11.201

Allahverdiyev, A., Duran, N., Ozguven, M., and Koltas, S. (2004). Antiviral activity of the volatile oils of Melissa officinalis L. against Herpes simplex virus type-2. Phytomedicine 11, 657–661. doi: 10.1016/j.phymed.2003.07.014

Amici, C., Rossi, A., Costanzo, A., Ciafrè, S., Marinari, B., Balsamo, M., et al. (2006). Herpes simplex virus disrupts NF-κB regulation by blocking its recruitment on the IκBα promoter. and directing the factor on viral genes. J. Biol. Chem. 281, 7110–7117. doi: 10.1074/jbc.m512366200

بقیه منابع در سایت اصلی

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7026011/

---

مترجم

خانم مرزانی، دانشجوی دکتری  قارچ شناسی دانشگاه تربیت مدرس

---

تاثیر قارچ ها روی تبخال تناسلی. تاثیر ماشمیکس روی تبخال تناسلی,‌ تاثیر گانودرما روی تبخال تناسلی. تاثیر شیتاکه روی تبخال تناسلی, درمان طبیعی تبخال تناسلی.

درمان زگیل تناسلی, درمان قطعی زگیل تناسلی, درمان قطعی زگیل تناسلی با گانودرما. درمان قطعی زگیل تناسلی با شیتاکه, گانودرما برای درمان تبخال تناسلی, درمان قطعی تبخال تناسلی در جهان. جدیدترین درمان تبخال تناسلی, فواید قارچ گانودرما در تبخال تناسلی,‌ قارچ شيتاكه و زگيل تناسلي,‌